この夏にあれだけ猛威をふるった新型コロナが、ここにきてなぜか急速に収束している。収束の理由は、ワクチン、季節要因、行動変容などの説が出ているが、新型コロナの変異は免疫不全の患者の中で起きた説もある。この説に関係する「エラー・カタストロフの限界」とともに収束の理由について考える(この記事は2021/10/05の情報に基づいて書いています)。

変異株はどうやって生まれるか

 一般的に、新型コロナウイルスのような存在はウイルスだけでは増殖できず、感染してヒトのような宿主のタンパク質(複製や転写に必要な酵素)を利用して増殖する。生命の定義にはいろいろあるが、自分だけで増殖できないウイルスのような存在は生物と無生物の中間のようなものだ。

 一方、生命の進化は、遺伝子が複製されるとき、エラーや遺伝子の組み換えなどによって起きる。ウイルスも宿主の酵素を利用して増殖するため、複製の際にはエラーが起き、変異する。

 新型コロナでいえば、英国で広がったアルファ株、南アフリカ由来のベータ株、インドで変異が起きたと考えられる感染力の強いデルタ株などの変異株がそれだ。タンパク質の主な変異は、アルファ株がN501Y、ベータ株がN501YとE484K、デルタ株がL452RとE484Qになっている。

 それぞれの3ケタの数字は新型コロナが感染する際に必要なスパイクタンパク質のアミノ酸配列の番手を示し、数字を挟むアルファベットはアミノ酸の略号記号で左端のアミノ酸が右端に変異したことを表す。例えば、アルファ株のN501Yは、501番目のアミノ酸配列でNのアスパラギン(アスパラギン酸ではない)がYのチロシン(タイロシン)へ置き換わっているわけだ。

 では、こうした変異はどうやって起きているのだろうか。英国などの研究グループが2021年2月に『nature』に発表した論文(※1)によれば、こうした変異は免疫力の落ちた患者個人の中で起きた可能性があるようだ。

 ゲノム修飾(エピゲノム)による創薬研究を進める東京大学先端科学技術研究センターの児玉龍彦氏(東京大学名誉教授)もそう考える一人だ。無症状患者への積極的PCR検査を提唱してきた児玉氏は、東京大学アイソトープ総合センターのホームページへ2021年8月に出した資料で、新型コロナウイルスの複製エラーの修復(校正)システムに変異が起き、多様な変異株の出現になったのではと述べている。

 以前の研究から、新型コロナウイルスを含むコロナウイルスの仲間は、ほかのRNAウイルスにはない複製エラーを修復(校正)するための一群の酵素を持つことがわかっていた(※2)。重要なのは「nsp(non-structural protein)14」と呼ばれる切断酵素だが、これはほかのRNAウイルスに比べて約3倍も長いゲノム(10k塩基:30k塩基)のコロナウイルスが、長大なゲノムに生じる複製エラーを修復(校正)するために獲得したシステムと考えられている(※3)。

 前出の資料の中で児玉氏は、新型コロナウイルスの増殖のスピードがなぜ速いのか正確にはまだわかっていないとしつつ、中国の武漢株が変異して中東からヨーロッパへ広がったD614G(D=アスパラギン酸、G=グリシン)変異株が、その後の変異の根源ともいえる「幹ウイルス」としている(※4)。そして、その後の変異株を表すN501YといったウイルスでもNのアスパラギンがYのチロシンに変わっただけでなく、その他の多くのアミノ酸や核酸の配列で変異が起き(※5)、L452R変異のデルタ株でも多くの亜株がある(※6)ことに注意すべきという。

世界全体と日本を含む主要国の新型コロナ感染者数の推移。日本(Japan、紫)と米国(Unaited States、茶)の感染者数はここ約1ヶ月で急減している。世界全体も秋口になって減少傾向にある。Via:Our World in Data 'Coronavirus Pandemic (COVID-19)
世界全体と日本を含む主要国の新型コロナ感染者数の推移。日本(Japan、紫)と米国(Unaited States、茶)の感染者数はここ約1ヶ月で急減している。世界全体も秋口になって減少傾向にある。Via:Our World in Data 'Coronavirus Pandemic (COVID-19)

エラー・カタストロフの限界とは

 こうした多様で急速な変異が、大勢の感染者で同時に起きて固定化されたとは考えにくい。前述したように、臨床研究の症例報告などから、一人の患者個人、特に免疫不全の患者の中で変異が急速に起き、それが広まったと考えられるのだという(※7)。

 このように多くの変異がある新型コロナウイルスだが、複製エラーは合目的的ではなくランダムに起きるはずが、なぜ感染力が強くなったりするのだろう。また、新型コロナがなぜここにきて日本では急速に収束しているのだろうか。

 これらについて児玉氏に直接、メールで質問した。それによれば、新型コロナウイルスでは「幹ウイルス」とも呼ぶべきD614G変異株で「正の選択(Positive Selection、筆者注:突然変異が生存に有利になる選択)」がかかっているという。

児玉「注意すべきは、新型コロナウイルスにD614Gの変異とともにnsp12(筆者注:前述した酵素群の一つ)などに別の変異が入っており、D614Gとリンクした他の変異がこの『正の選択』に関わっている可能性も否定できません」

 だが、新型コロナウイルスには複製エラーを修復(校正)する酵素がある。しかし、多様で急速な変異が起きているが、そうなるとウイルスはどうなるのだろうか。

児玉「進化生命学には、ノーベル賞受賞者でもあるエイゲン(Manfred Eigen)が1971年に予言(※8)した『エラー・カタストロフの限界(ミスによる破局)』という概念があります。新型コロナウイルスの変異は、本来ならこのエラー・カタストロフの限界によって自壊するはずですが、デルタ株ではこの限界を超えて感染が広がりました。しかし、これは前述したように免疫が抑制された一人の患者個人の中での進化で、ヒトの身体の中にはウイルスのRNAを変異させる酵素(APOBEC遺伝子群)があり、そこで治療薬やワクチンに対する抵抗性を持ったウイルスに進化したと考えられます。しかし、免疫力のある一般の人では弱くなるでしょう」

 新型コロナウイルスがエラー・カタストロフの限界によって自壊し、それが影響して収束したのか、その関係についてはまだよくわからない。だが、免疫不全の患者などでの変異を注意深く観察することで「正の選択」への変異を防げるかもしれないということだ。

児玉「私は東京型・埼玉型の流行の時にピークアウトを考えたのですが、その後は確かに日本国内では収束に向かいます。しかし、東京オリパラのため、入国が緩和されたことでアルファ株、デルタ株、南米起源の変異株と、世界の変異株が日本へ容易に入り込んできています。しかもその多くは一般の人でなく、免疫不全と特定の方に遷延した感染の中で起こっています。別の特殊な変異が起こらないか、世界で協調して監視する必要があります」

 かなり強力な感染防御対策を講じているニュージーランドでも、感染力の強いデルタ株はなかなか防げないようだ。そのデルタ株が支配的な日本で急速に感染者数が減っているのは妙だが、エラー・カタストロフの限界によって自壊しているのだとしても感染防御の手を緩めてはいけない。

 また、仮に新型コロナウイルスが弱毒化し、無症状や軽症の感染者が多くなっているとすれば、その個人の中で変異株が誕生する危険性もある。季節性の要因も否定できないのだから、今後より気を引き締めて第6波の到来を防がなければならないだろう。

※1:Steven A. Kemp, et al., "SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection" nature, Vol.592, 277-282, February, 5, 2021

※2:Lorenzo Subissi, et al., "SARS-CoV-2 ORF1b-encoded nonstructural protein 12-16: Replicative enzymes as antiviral targets" Antiviral Research, Vol.101, 122-130, 2014

※3:Fran Robson, et al., "Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting" Molecular Cell, Vol.79, No.5, September 3, 2020

※4:Bette Korber, et al., "Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus" Cell, Vol.182, Issue4, 812-827, August, 20, 2020

※5:Kai Kupferschmidt, "Fast-spreading U.K. virus variant raises alarms" Science, Vol.371, Issue6524, January, 1, 2021

※6:Zianding Deng, et al., "Transmission, infectivity, and neutralization of a spike L452R SARS-CoV-2 variant" Cell, Vol.184, Issue13, 3426-3437, June, 24, 2021

※7-1:Bina Choi, et al., "Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host" The New England Journal of Medicine, Vol.383, 2291-2293, December, 3, 2020

※7-2:Victoria A. Avanzato, et al., "Case Study: Prolonged Infectious SARS-CoV-2 Shedding from an Asymptomatic Immunocompromised Individual with Cancer" Cell, Vol.183, Issue7, 1901-1912, December, 23, 2020

※8:Manfred Eigen, "Selforganization of Matter and the Evolution of Biological Macromolecules” Die Naturwissenschaften, Vol.58, 1971