織田信長は足利義昭を推戴して上洛したが、のちに両者の関係は破綻した。信長が最初から室町幕府を滅ぼそうとしたという説は、否定する向きが多い。両者の方向性の違いが不幸な結果を招いた。

　元亀４年（１５７３）２月、義昭が離反したとの一報を耳にした信長は大変驚き、信じなかったという。信長は義昭のもとに使者を送ると、息子を人質とすることで和睦を申し入れたが、それは拒否された。信長は、大いに狼狽したことだろう。

　しかし、同年４月の時点で頼みとなる武田信玄は亡くなっており、義昭が信長に勝てる見込みがあったとは思えない。兵力差も歴然としていた。義昭は朝倉義景に期待したが、ついに上洛することはなかった。義昭の計算は、大いに狂ったといえよう。

　天正元年（１５７３）７月、義昭は槙島城（京都府宇治市）に籠城し、信長に戦いを挑んだ。信長は槙島城へ軍勢を派遣すると、自らも上洛した。同年７月１２日、信長勢は義昭配下の三淵藤英が籠る二条御所（京都市）に攻め込むと、すぐさま藤英は降伏し、御所は破却されたのである。

　同年７月１６日、信長勢の大軍は、義昭が籠る槙島城を攻囲した。翌７月１７日、信長勢が槙島城を攻撃すると、義昭は翌日に降参したのである。こうして室町幕府は滅亡し、長きにわたる歴史を閉じたのである（のちに「鞆幕府」を設立したという説がある）。

　槙島城を退去した義昭は、顕如の仲介で三好義継の居城の若江城（大阪府東大阪市）に移った。信長が義昭を殺さなかった理由は、「天命恐ろしき」ということだった（『信長公記』）。将軍を殺した者は、碌な目に遭わなかったのである。

　義昭は信長から京都を追放されたが、室町幕府を再興するという執念は衰えなかった。義昭は放浪生活を余儀なくされたが、上杉謙信、毛利輝元、大坂本願寺などと協力し、諸大名に「打倒信長」を呼び掛け、室町幕府再興」を悲願としたのである。

　義昭は信長に勝てると思い、兵を挙げたが、誤算が続いた。幸運だったのは、信長が義昭を殺さずに生かしたことだったが、このことが信長の悩みの種になったのである。