アゼライン酸は、ライ麦や小麦などの穀物に含まれる天然由来の成分で、特に酵母の一種であるマラセチア属の菌が作り出す物質として知られています。1970年代にイタリアの皮膚科医によってその効果が発見され、白癬菌によって引き起こされる「汗斑」と呼ばれる皮膚疾患の患部で、メラニンの生成が抑えられていることが明らかになりました。さらなる研究により、アゼライン酸がメラニンの生成を阻害し、メラノサイトに選択的に作用することが分かり、その後、ニキビや肌の炎症、シミなどの治療に幅広く用いられるようになりました。

アゼライン酸は、分子式C9H16O4、分子量188.22の直鎖飽和ジカルボン酸です。2つのカルボキシル基を持つため、水溶液中で弱酸として解離し、pKa1が4.5、pKa2が5.3という2つのpKa値を示します。アゼライン酸の吸収は、局所製剤中のpH値と解離の程度に大きく依存します。興味深いことに、他の物質とは異なり、解離が進むほど皮膚への吸収率が高まるという特性があります。これは、製剤中でのアゼライン酸の溶解度が向上し、全体的な皮膚浸透量が増加するためだと考えられています。

【ニキビ・肌荒れに効果的！アゼライン酸の抗菌・抗炎症作用】

アゼライン酸には、ニキビの原因菌であるアクネ菌（Propionibacterium acnes）やブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）などに対する優れた抗菌作用があることが、in vitroの研究で示されています。その抗菌効果は、濃度とpHに依存し、低いpHと高い濃度でより顕著になります。また、アゼライン酸は、抗生物質とは異なり、細菌の耐性を誘導しないことが知られています。アクネ菌やブドウ球菌の抗生物質耐性株に対しても効果を発揮し、その作用メカニズムと密接に関係しています。

アゼライン酸は、イオントランスポーターを介して非特異的に細菌の細胞膜を通過し、細胞内pHを低下させ、膜のpHホメオスタシスを乱します。このバランスを維持するために、細菌はエネルギー消費を増大させ、最終的には活力が低下したり、死滅したりします。さらに、アゼライン酸は細菌のチオレドキシンレダクターゼ活性を阻害し、タンパク質とDNAの合成を抑制します。この広域な抗菌メカニズムにより、アゼライン酸は細菌の耐性を誘導しにくいと考えられています。

アゼライン酸がニキビ患者の皮膚微生物叢に与える影響を評価した研究では、ニキビ患者55名が1日2回、15％アゼライン酸ゲルを28日間塗布した結果、ニキビ部位の微生物の多様性が改善し、細菌の総数とブドウ球菌の数がわずかに減少し、乳酸菌が有意に増加したことが報告されています。長期間の使用により、アクネ菌とブドウ球菌のレベルは正常な皮膚に近づきました。また、アクネ菌モデルを用いた別の研究では、アゼライン酸のマイクロ・ナノクリスタルのin vitroでの抗菌効果を評価し、in vivoでのニキビに対する治療効果を探っています。その結果、アゼライン酸のマイクロ・ナノクリスタルはアクネ菌を阻害し、標準的なアゼライン酸製剤と比較して、ニキビに対してより優れた治療効果を示すことが明らかになりました。

アゼライン酸は、角化抑制作用も有しています。角化細胞（ケラチノサイト）の増殖に対して可逆的な阻害効果を示し、その作用は用量と時間に依存します。研究によると、アゼライン酸の阻害効果は主に、ケラチノサイトのミトコンドリアの膨潤と粗面小胞体の拡張を引き起こすことで、特に最終分化に影響を与えることによって達成されると考えられています。ケラトヒアリン顆粒とフィラグリンは、ケラチノサイトの最終分化の重要なマーカーであり、成熟したフィラグリンはケラチンフィラメントの凝集を助け、ケラチノサイト内の主要な構造的足場を形成します。アゼライン酸は、フィラグリンの合成を遅らせ、ケラトヒアリン顆粒とトノフィラメント束のサイズと量を減少させることが示されています。さらに、アゼライン酸はケラチノサイトにおけるDNA、RNA、タンパク質の合成を可逆的に阻害し、その増殖に影響を与えます。

ニキビ患者を対象とした臨床研究では、20％アゼライン酸クリームを1日2回、8～12週間塗布することで、毛包内および毛包間の過角化が有意に減少または正常化したことが示されています。また、毛包と表皮のケラチノサイトにおけるケラトヒアリン顆粒の数とサイズが顕著に減少しました。別の研究では、20％アゼライン酸クリーム、0.05％レチノイン酸（RA）クリーム、プラセボクリームのニキビに対する効果を、抗角化の指標に焦点を当てて評価しました。30名の被験者を3つのグループに無作為に割り当て、20％アゼライン酸クリームを1日2回塗布するグループ、RAクリームを1日1回塗布するグループ、プラセボクリームを塗布するグループに分けました。その結果、アゼライン酸とRAは、プラセボ群と比較して面皰の数を有意に減少させ、アゼライン酸が誘導する毛包過角化の減少は、RAによって誘導されるものと同様であることが示されました。

さらに、アゼライン酸は抗炎症作用も持ち合わせています。好中球からの活性酸素種（ROS）、例えばヒドロキシルラジカル（OH・）やスーパーオキシドアニオン（O2-）の放出を用量依存的に阻害することが示されています。この阻害は、好中球の表面膜上のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼ活性の抑制と関連している可能性が示唆されています。ROSは炎症反応の重要な媒介物質であり、一連の炎症シグナル経路を活性化し、炎症を引き起こすことが知られています。いくつかの論文で、アゼライン酸がNF-κB/MAPK炎症シグナル経路を阻害することが報告されています。アゼライン酸は、MAPK p38のリン酸化を阻害し、NF-κBの核内移行を損なう作用があります。

加えて、アゼライン酸はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）を活性化し、NF-κBの転写活性化を阻害し、炎症性サイトカインの産生を減少させることで、炎症反応を調節することができます。アゼライン酸は、UVBによって誘導されるIL-1β、IL-6、TNFαのmRNA発現を阻害することが示されています。さらに、アゼライン酸はアラキドン酸の脂質過酸化を阻害し、プロスタグランジンE2、トロンボキサン、ロイコトリエンなどの過酸化生成物の産生を減少させる可能性があります。これらは炎症の進展に重要な役割を果たしています。

また、アゼライン酸はトール様受容体2（TLR2）の発現を阻害することができます。TLR2は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫などの様々な病原体を認識する重要な分子であり、多くの疾患で重要な役割を果たしています。酒さでは、TLR2の発現が増加し、ケラチノサイトにKLK5などのセリンプロテアーゼをより多く産生させるよう刺激します。KLK5の上昇は、活性型LL37の異常な蓄積につながり、様々な経路で炎症を促進し、TNF-α、IL-6、IL-8などの炎症性サイトカインの上昇を誘導します。さらに、LL37はケラチノサイト上のTLR2に結合し、炎症を増幅・持続させる正のフィードバックループを形成します。LL37はNF-κBシグナル伝達経路も活性化します。

アゼライン酸は、TLR2を阻害するだけでなく、KLK5とLL-37も効果的に抑制することが示されており、酒さの治療に使用される理論的根拠となっています。アゼライン酸は、2002年にFDAによって丘疹膿疱型酒さ（PPR）の治療薬として承認されました。さらに、TLR2の過剰活性は、ニキビの病因においても重要な役割を果たしています。アクネ菌はTLR2活性を刺激し、皮膚の炎症を引き起こします。酒さの治療と同様のメカニズムで、アゼライン酸によるTLR2活性の阻害は、ニキビ治療の効果を説明する一助となります。

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参考文献：

Feng, X., Shang, J., Gu, Z., Gong, J., Chen, Y., & Liu, Y. (2024). Azelaic Acid: Mechanisms of Action and Clinical Applications. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 17, 2359–2371. https://doi.org/10.2147/CCID.S485237