すでに臨床試験もスタート（Ｃ）日刊ゲンダイ

　高齢者はなぜ、免疫により取り除かれるはずの老化細胞がいつまでも生き延びて蓄積していくのか--。 ワインには老化抑制で注目の「抗糖化作用」がある 同志社女子大薬学部教授が研究結果を発表 　GLS1阻害薬によってマウスの老化細胞を減少させることに成功した東大の研究チームが目をつけたのが、がん細胞が免疫からの攻撃を免れるために細胞表面に出しているPD-L1と呼ばれるタンパク質だ。 　がん細胞は、免疫のひとつであるT細胞の表面にあるPD-1に結合することで、T細胞からの攻撃を免れていた。2018年にノーベル生理学・医学賞を受賞した本庶佑京大教授の発見だ。これをもとに、抗PD-1抗体ががん治療薬「オプジーボ」として結実したのはご存じの通り。 　東大の研究チームが老齢マウスを調べたところ、老化細胞の約10％にPD-1が出ていて、加齢とともにその数が増えていること、老齢マウスに抗PD-1抗体を注入すると肝臓や腎臓の老化細胞が減少して筋力が回復したことなどを発見。これらの研究結果を22年に世界的権威のある英科学誌に発表している。 「そもそも老化細胞除去薬（セノリティクス）開発のきっかけは、米国のがん研究にあります。米国メイヨークリニックの研究者ががん研究のための遺伝子改変マウスを作ったところ、早老マウスができたのです。同研究者のチームは『老化細胞を除去すれば老化を治せるのではないか』との仮説を立てて研究を続け、11年には老化細胞を除去することで老齢に伴う病態の多くが防げることを発表。この発見を契機に同様の知見が続々と発表され、15年には、11年の研究にも参加した同クリニックの別の研究者が世界初の老化細胞除去薬の開発に成功したのです」 ■すでに臨床試験もスタートしている 　このときの老化細胞除去薬は、具体的には老化除去効果のある2種類の分子を短期間に投与するというもの。ひとつはケルセチンで、紫タマネギにも含まれている。もうひとつは白血病の薬であるダサチニブだ。若い健康的なマウスに少数の老化細胞を注入すると健康と機能が失われるが、この2種類をマウスに与えたところ、老化細胞が除去されて寿命が36％延びたという。18年7月発表の「老化細胞溶解剤はマウスの老化細胞によって引き起こされる損傷を逆転させる」という論文で報告した。 「人間を対象とした老化細胞除去薬の臨床研究は18年に始まっています。変形性関節症と緑内障に効果があるかを調べるもので、両方とも老化細胞が蓄積している可能性が高いことから、期待されています」 　23年には、糖尿病性黄斑浮腫の患者を対象にした従来の標準治療である抗VEGF薬と、新たな老化細胞除去メカニズムを機序にしたBcl-xL阻害剤「UBX1325」とを比較した第2相試験もスタートしている。 　Bcl-xLは、そのミトコンドリアのアポトーシス（自然の細胞死）を誘導する膜貫通物質。アポトーシス調整タンパク質のBcl-2ファミリーのメンバーで、ミトコンドリア内の内容物を細胞内に放出することで、抗アポトーシスタンパク質として作用する。UBX1325は、そのBcl-xLの強力な低分子阻害剤だ。 　ちなみに、ミトコンドリアは細胞内に数百～1000個ほどあるエネルギー産生工場として知られているが、アポトーシスの制御においても中心的役割を果たしていることがわかっている。 　ミトコンドリアは、外膜と内膜の2重膜で囲まれていて、内膜の内部にクリステと呼ばれる袋状構造がある。そのなかにアポトーシスの合図となるチトクロムCを隔離していて、アポトーシスが誘導されるとクリステの袋が開き、チトクロムCが外膜に開いた孔（ポア）を通ってミトコンドリアの外に出て、アポトーシスがスタート。ミトコンドリアが分裂して細かく断片化する。 「老化細胞除去薬がヒトに使えるようになるには、安全性が担保された上で、具体的な効果効能が示される必要があります。そのためには、まだまだ研究年数が必要になるでしょう。しかし、それらが担保され、具体的な効果効能が立証されることになれば、現在の治療法の概念を大きく変えることになるかもしれません」