2018年ノーベル賞:基礎研究~がんの新治療確立までの足跡をたどる

2018年ノーベル医学生理学賞は「負の免疫制御の阻害によるがん治療の発見」に与えられた。この受賞内容は、免疫学を知らなければ大変にわかりにくいものであるが、受賞者の人選からも、免疫学のみならず基礎医学研究の定石をあらためて再確認する受賞であった。たとえば、マンチェスター大学のジュディ・アレン教授は、授賞の発表をうけて「がん治療におけるこれらの輝かしい成果は、アリソンと本庶が、好奇心に基づいてマウスの基礎免疫研究を行ったからこそ進展したのだということは、強く言いすぎることも、しつこく言いすぎることもできないと思う」とツイートで述べている。これは免疫学者に広く共有されている感覚であるが、自明ではないかもしれない。しかし重要な点でありその真意を伝えたいと思うのだが、そのためには受賞研究がどのようなものであったかを解説するのが一番の早道に思える。幸い筆者は免疫制御の専門家なので、本記事で今年のノーベル医学生理学賞受賞研究の道のりを噛み砕いて解説してみようとおもう。

アリソン・本庶以前のがん免疫療法の実態

免疫系の基本的な役割は、体内に入り込んだ「敵」を攻撃して排除することにある。「敵」にはまずウイルス・細菌などの病原体があげられるが、免疫系が、がん細胞の排除にもはたらいている可能性が以前より知られていた。しかしながら、本庶・アリソンらが打ち立てた「負の免疫制御」の理解とその解除法の開発の前には、(少数の特殊なタイプのがんを除いて)がんに対する免疫反応を引き起こすための試みは、ほとんど成果をあげられないでいた。

T細胞は精密な「目」を持つことで、感染細胞やがん細胞を認識できる

体内に入り込んだ「敵」を精密に同定して排除するために欠かせない細胞に、リンパ球の一種であるT細胞がある。T細胞の一番の特徴は、各々のT細胞が独特な「目」(T細胞受容体)で対象を認識できることである。といっても、T細胞受容体は人間の目とは全く異なり、対象(抗原)の精密で微小な形を認識する(注1)。

ここで重要な点として、それぞれのT細胞は1種類のT細胞受容体しかもたず(注2)、ただ一つの抗原のみ認識する(注3)。一方で、T細胞は人間の体内に10億個以上あり、1人の体内に少なくとも1千万種類程度の異なったT細胞受容体をもつT細胞があると見積もられている。こうして、個々のT細胞は正確に1つだけの対象(認識抗原)を同定しつつ、系全体としてはあらゆる抗原を認識できるというシステムをつくりあげている。このシステムが強いのは、たとえば未知のウイルスの抗原や、がん細胞内で全く新たにつくられた新規タンパクができあがったとしても、体内にあるどれかのT細胞は認識して対応できるようになっているというところにある。

T細胞は自己の細胞に反応せず敵(非自己)にのみ反応するよう胸腺で教育される

このような多様なT細胞受容体は、発生中の各々のT細胞の中でT細胞受容体遺伝子のDNA配列がランダムに再編成されることで作られている(注4)。ランダムな再編成の強みは、理論上、膨大な数の多様な形の受容体を作り出すことができることである。しかし一方で、ランダムに作ったがゆえ、使い物にならない受容体もできるし、自己の細胞の成分(自己抗原)に強く反応するT細胞もできてしまう。

そこでT細胞は胸腺という、T細胞製造に特化した臓器の中で、使い物になるT細胞受容体をもったものだけ選別され、使い物にならないものは死ぬように定められている(これは「正の選択」とも呼ばれる)。そしてこの正の選択の後も、さらに選別は続く。多少なり使い物になる細胞の中で、自己抗原に強く反応しすぎないT細胞だけが生き残り、自己抗原に強く反応するT細胞受容体を持ってしまったT細胞は死ぬように定められている(「負の選択」と呼ばれる ー注5)。これは、自己抗原に強く反応するT細胞受容体をもったT細胞が成熟して身体中をめぐってしまうと、自己の細胞を攻撃してしまい都合の悪いことになるからと考えられている。

T細胞は抗原を認識して免疫反応を起こす~T細胞の活性化とアクセル

T細胞は敵を認識しない限り、眠った状態で何もしない(注6)。ところが、いったん敵を認識したら、即座にかつ大きな反応をおこす。これがT細胞活性化といわれる現象である。

抗原を認識すると、T細胞は活性化・増殖し(注7)、B細胞・マクロファージなど他の免疫細胞を刺激・活性化させて、免疫反応をひきおこす。この反応は実に効率がよく巨大な力をもっているので、活性化してはいけないときに反応をおこさないための仕組みが幾重にも用意されている。

まず第一に、T細胞受容体という「目」は注文が多い- 特別な細胞(抗原提示細胞と呼ばれる)がわざわざ「敵」の抗原を特別なタンパク(注8)に載せてT細胞に見せてあげないと、T細胞は抗原を認識することができない。しかしいったん抗原を認識すると、T細胞受容体が活性化し、刺激伝達に特化したタンパクがドミノ倒しのように刺激を綿々と細胞内に伝えていく(この一連の刺激伝達はT細胞受容体シグナルと呼ばれる)。

第二に、T細胞は抗原提示細胞から副刺激(注9)と呼ばれる、一種の危険信号をもらわない限り、活性化することはできない。副刺激を受けると、細胞表面のタンパクから、細胞内に副刺激シグナルが伝わる。抗原提示細胞は危機を察知せず眠った状態ではT細胞に効率良く副刺激を与えることはできないが、病原体を検知するなどして活性化すると(注10)副刺激をT細胞に与える。

つまり、T細胞は抗原提示細胞とよくよく相互作用したうえでゴーサインをもらわないと免疫反応を起こせない仕組みになっている。そして、ゴーサインにあたる副刺激シグナルは抗原を認識したT細胞受容体シグナルを強化するはたらきがあり、T細胞の活性のための一種のアクセルとしてはたらく。

T細胞の暴走を防ぐ安全装置=ブレーキの発見とがん治療への応用

生体は何か反応を起こす仕組みがあるときには、必ずそれを止める仕組みも備えている。とくにT細胞システムは恐ろしいほどの潜在力があるので(注11)、暴走は避けなければならない。

まず最初に解明されたT細胞活性化のブレーキはCTLA-4というタンパクであった。CTLA-4遺伝子はフランスの研究グループにより1987年に同定されたが当時は機能が不明であった。しかし1994-1995年のあいだに、ジム・アリソンの研究グループを含む米国のいくつかのグループが、CTLA-4に副刺激を止めるはたらきがあることを見出した(注12)。さらに2つの米国研究グループがCTLA-4の遺伝子のはたらきを欠失させたマウス(ノックアウトマウス)を作成し、マウスが自己免疫病を発症することを見出した。

ここでアリソンのとった道はユニークであった。彼は、CTLA-4に対する抗体によりCTLA-4のはたらきを止めることで、T細胞のがんに対する反応性を高め、がんを治療することを試みた。実験結果は驚異的であり、CTLA-4に対する抗体がマウスのがんの成長を完全に止めることができた。この結果は1996年に論文として報告され(注13)、これをもとにアリソンは人のがん治療への応用研究をめざして他の研究者・企業とともに、ヒトCTLA-4に対する抗体を樹立、2003年に(難治性かつ免疫原性が高いと信じられていた)皮膚ガンの1種、メラノーマ(悪性黒色腫)に対して臨床試験が開始され、2011年に米国で治療薬として承認された。

CTLA-4をめぐるこれら一連の研究は、CTLA-4はT細胞が勝手に暴走することを止める重要なブレーキであるという免疫学の概念を確立した。この中でアリソンの研究の重要な点は、抗体を使ってブレーキを解除することができること、そしてこの抗体治療が実際にがんの治療に結びつけられることを動物実験で明瞭に示したところにある。

PD-1の発見と機能解明~好奇心にもとづいた基礎研究からがん治療へ

PD-1研究の最初の論文は1992年に発表されており、上述したCTLA-4のはたらきの研究よりも先行している。胸腺で自己抗原を強く認識してしまった細胞が細胞死(アポトーシスする)するという負の選択の仕組みは上で説明したが、本庶らは、このようなT細胞の細胞死を引き起こす新規遺伝子同定の実験を行い、新たに同定(クローニング)された未知の遺伝子を、Programmed death-1 (PD-1)と名付けた(注14)。

すでに最初のPD-1報告の論文で、PD-1分子のアミノ酸配列から、細胞表面の受容体でシグナル伝達機能があることが推測されていたがそれ以上の機能は全く不明であった。そこでまず本庶らは、PD-1の生体内での機能を理解するためにPD-1欠損マウスを作成したが、表現型はどちらかといえば軽いものであり、 CTLA4欠損マウスのような劇的な自己免疫病は観察されなかった。しかし、マウスを同系マウス(研究室で歴史的に長く継代されることで遺伝子型が相当均一になったマウス系統)に10代以上掛け戻していくと、ヒトの自己免疫病でみられるような炎症が観察された(注15)。こうしてPD-1はT細胞の過剰な働きを抑えるために重要な役割があることが示されたのである。

本庶らのグループは並行して、PD-1に結合するタンパクを探索し、PD-L1・PD-L2という二種類のタンパクを同定した(2000、2001年)。そして、PD-1に予測されていたシグナル伝達機能を解析し、PD-1がPD-L1やPD-L2と結合すると、PD-1をだしている方の細胞にシグナルが伝わり、T細胞受容体の活性化を止めることを見出した(注16)。

こうしてPD-1発見から10年ほどの年月をかけて、本庶教授は、PD-1にT細胞の活性を抑えるはたらきがあることを明らかにしていった。そして本庶教授らは同じ京都大学の湊長博教授のグループと共同研究で、PD-1の知見をがん治療に応用した。実際、PD-1機能を阻害すると、がんに対するT細胞反応が誘導されて、がんは縮小した。大事な点として、がん細胞の表面に PD-L1が出ていると、T細胞の表面にあるPD-1に結合して、T細胞の活性を止めてしまうことがわかった(注17)。

やや複雑な話なので、喩えていうなら、PD-L1とは、がん細胞にとっては、自分たちを攻撃するT細胞の動きを止めるためのお札のようなものである。T細胞はがん細胞を殺しに来ても、PD-L1があるとPD-1を介して働きを止められてしまう。しかしPD-1を抗体で阻害すると、再びT細胞が自由に働けるようになり、がん細胞を排除できるというわけである。

本庶らはこの発見に基づいて、小野製薬などの企業と協力して、ヒトのPD-1抗体開発・がん治療の臨床につなげていった。そして確立した治療は、全般的にCTLA-4抗体治療よりも副作用が少なく、効果がより高い傾向がある。またここまでに見てきたように、CTLA-4とPD-1は作用点が全く違うので、併用することもでき、一部のがんではすでに高い効果が見られている。

終わりに

アリソンと本庶は、それぞれ別々に、独自の動機から好奇心に基づいた基礎研究を行い、いずれも自己免疫病の研究を経て、最終的には(現時点では)、がん患者本人のT細胞の活性を引き出すという、全く新しいタイプのがん治療に行き着いた。これは現在、免疫チェックポイント治療と呼ばれているが、T細胞のブレーキを止めることで、本来生体に備わっているが抑圧されている、がん細胞に対するT細胞の反応を解き放つ、という治療である。これは従来のがん治療(手術・化学療法・放射線療法)とは全く異なるタイプの治療であり、かつ、昔存在した免疫療法とは仕組みも効果の度合いも全く異なる(似ても似つかぬ、といってよい)。

彼らの始めた研究を契機に、いまは多数の新しいがん免疫療法が開発されて、臨床現場に到着しつつある。これをして、現在は免疫学のペニシリンの時代である、と言われている。これは、かつて抗生物質がペニシリンを皮切りに、多数の薬がつくられ、感染症が制御されるようになったように、免疫療法はこれから大きな発展を遂げるであろうという期待である。しかし今回の受賞に至った研究の足跡を振り返ることでわかる重要なことは、 医学の発展は予定して狙って生み出されるものではないこと、ひとつの新しい治療を生み出すのに20年単位の歳月がかかるものであるということ、しかしながら、好奇心に基づいた基礎研究が行われないならば、20年後に花開く種もない、ということであろう。

注釈

授賞に際したノーベル賞委員会の資料を参照のこと。また免疫学・生物学の知識がある読者のために以下の注釈を用意した。

注1 CD8+ T細胞は、主要組織適合抗原(MHC)クラスIに載せられたペプチド(8-10基のアミノ酸配列)を認識し、CD4+ T細胞はMHCクラスII上のペプチド(やや長い、13基~)を認識する。

注2 細かいことをいうと、αβT細胞の場合、TCR α鎖が2種類ある細胞もある。

注3 交差反応(cross-reactivity)により認識抗原(cognate antigen)そのものではない他の抗原に弱く反応する場合もありえる

注4 この多様性はT細胞だけではなくB細胞というリンパ球のも持っている。B細胞の場合、彼らの「目」である抗原受容体を自分から切り離して血中・組織中に放出することができる(これが抗体である)。利根川進博士は抗体(B細胞)の遺伝子再編成の仕組みを実験的に解き明かすことで1987年にノーベル賞を受賞している。これと関連して、受賞者の本庶教授のもうひとつの代表的な業績に、抗体のクラススイッチ・体細胞高頻度突然変異のメカニズムの解明・抗体遺伝子改編酵素(AID)の同定と機能解明がある。

注5 自己反応性の高いT細胞受容体をもったものが制御性T細胞になるという理解はまちがっている。なぜなら負の選択のほうがより優位の枠組みであり、負の選択を逃れている細胞の中で比較的自己抗原に親和性の高いT細胞はFoxp3を発現するようになる割合が高いと理解するべきである。

注6 細胞周期が停止しG0状態にある

注7 T細胞増殖にはインターロイキン2(IL-2)というサイトカインが非常に重要な役割をもつ。重要なことには、抗原を認識すると、T細胞自身がインターロイキン2(IL-2)というサイトカインを転写・産生し、同時にIL-2受容体α鎖(CD25)を細胞表面に発現することでIL-2の高親和型受容体(αβγ鎖の複合体)をつくり、自身がつくったIL-2を高親和型受容体で受け取るという循環ができる(正のフィードバック機構)。鍵を握るCD25遺伝子(IL2RA)は、京都大学のウイルス学研究者(内山教授・淀井教授ら)と本庶教授の共同研究で同定され、本庶研究室においてクローニングされた(Nikaido et al, Nature, 1984)。

注8 主要組織適合抗原(MHC)

注9 代表的なものはCD28シグナルで、抗原提示細胞側のリガンドはCD80/CD86

注10 Toll様受容体などパターン認識分子。ホフマン・ボイトラーが2011年にこのメカニズム解明でノーベル賞を受賞している。

注11 CD28抗体の臨床治験ーエレファントマン臨床試験についての筆者の別の記事を参照

注12 CTLA-4がどのようにして副刺激を止めるのかについては、百家争鳴とでもいうべき論争が長く続いた。今も完全に収束したわけではなく、特にCTLA-4自体が伝えるシグナルがあるのかどうかという点と、制御性T細胞に特異的な役割があるのかどうかで意見が分かれ、混乱している。それゆえに今回のノーベル賞委員会の資料でも複数の理論が併記されているが、筆者の見解では最も重要なのはCD28分子との相同性にもとづくリガンド競合(奪取を含む)に基づいたCD28シグナルのブロックである。

注13 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996, 271(5256):1734-6.

注14 PD-1発見論文の第一著者、石田靖雅博士のホームページおよび

Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992, 11(11):3887-95.

注15 Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, Nakatani K, Hara M, Matsumori A, Sasayama S, Mizoguchi A, Hiai H, Minato N, Honjo T. Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice. Science. 2001, 291(5502):319-22.

注16 Okazaki T, Honjo T. The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance. Trends Immunol. 2006, 27(4): 195-201.

注17 Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 20