信じて良いのかどうか迷う論文:アルツハイマー病は歯周病菌が原因?

(GYRO PHOTOGRAPHY/アフロ)

アルツハイマー病(AD)は現在さまざまな角度から研究が進んでおり、新しい治療標的がいくつも見つかってくる可能性は高いと思っているが、今日紹介する米国の創薬ベンチャーCortexymeからの論文は、意外性が大きすぎて真偽を疑いたくなる論文だ。もし示された結果が確認され、仮説が正しいとすると、この分野がひっくり返ると言える。本当なら、Science Advancesではなく、Scienceが掲載しても全く問題ないが、おそらくレフリーとファイトするのを嫌ったのだろう。ひょっとしたら読者の誤解を産むかもしれないと思いつつ、それでもAD病の原因が歯周病菌という大胆な結論なので、紹介することにした。(Dominy et al, Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors (アルツハイマー病の脳内に存在するP.gingivalis:病気の原因を示す証拠と小分子を用いた治療)Science Advances 10.1126/sciadv.aau3333, 2019)。

疑いたくなると言ったが、論文で示された実験結果はしっかりしている。まず、ADの脳組織と正常の脳組織をそれぞれ50近く集め、歯周病菌P.gingivalisが分泌するタンパク分解酵素gingipainに対する抗体で調べると、AD患者さんは圧倒的に高値を示す。実際logスケールで比べられており、はっきりと差があることがわかる。さらに組織学的に、海馬のニューロンおよびアストロサイト内にgingipainが存在することを示し、生化学的にも組織からgingipainを免疫沈降で集められることも示している。

以上の結果は、ADの脳にはgingipainが高い値で存在していること、また正常の脳でも低いとは言え存在していることを示している。すなわち、歯周病菌が普通の人でも脳に侵入していることを意味している。実際、gingipainではなく歯周病菌自体の存在をPCRで調べると、ADだけでなく、ほとんどの正常人でも見つけることができる。ただ、先にも述べたように、ADでの値は1桁高い。

gingipainは蛋白質分解酵素だが、この研究ではTauタンパク質がgingipainで切断されることを示し、gingipainがADの原因であるとする大胆な仮説を提唱している。ADの一つの引き金は神経細胞内にリン酸化Tauが沈殿することだが、切断によりリン酸化が促進されることが知られている。この研究では細胞内に入ったgingipainがTauタンパク質をさまざまな箇所で切断できることを示している。ただ、リン酸化や細胞内沈殿が本当に誘導されるかまでは示されていない。

その上で、培養神経細胞に対するP.gingivalisの細胞毒性を指標に彼らが開発しているCor286、Cor271と名付けたgingipain阻害剤を用いて生きたマウスの脳内での細胞毒性も軽減させることを示している。

ではもう一つのAD原因因子アミロイドβタンパク質(Aβ)はどのような役割があるのか当然気になるが、この研究ではAβをあまり重要視せず、ADの発症はTauの沈殿により細胞が死ぬことで起こると考えている。最後に、Cor286,Cor271投与によって、脳内でのP.gingivalisの感染による神経細胞死を防ぐことができることも示している。

さすが力のあるベンチャー企業でしっかり実験しているように思えるが、気になるところも多くある。まず使っている実験系が急性の神経細胞死と炎症に止まって、慢性の神経細胞死については全く実験できていない。これでAD発祥の過程が研究できているのか、あるいはただの脳の炎症を見ているだけなのかよくわからない。また、Tauのリン酸化が示されていないこと、アミロイドプラークが示されていないことなど、やはりレフリーとしてはそのまま論文を通しにくいのもよくわかる。さらに、阻害剤も何種類も使いすぎで、現在治験に使われているCor388について実験的な評価が足りていない気もする。とは言え、すでにCor388の第1相の治験は終わっており、今後始まる第2/3相の治験で私の懸念が払拭できればいい。

ちょっとウェブで調べてみたら、Cor388は第1相の試験が終わって米国ではこの成果は投資家には注目されているようだ。わが国のファンドも含めさまざまなファンドからも次のフェーズに向けた資金が集まっているようで、まんざらガセネタでもなさそうだと思える。さてどうなるか、今後に注目したい。