妊娠時の炎症が子供の自閉症につながるメカニズム

(提供:アフロ)

画像

(図:筆者作成)

今日紹介する論文は、脳から免疫まで範囲が広く、また新しい方法が使われており、基礎知識がないと理解しにくいと思う。それでも、この論文が示す自閉症予防や治療の可能性に感銘を受けた私は、それを承知で紹介することにした。

妊娠中の炎症は脳の発達障害につながる

昨年世界中の妊婦さんを震撼させたZikaウイルスによる小頭症の例からわかる様に、妊娠中の感染症は胎児の発達に大きな影響がある。Zikaウイルスは胎児の脳細胞に直接感染して細胞を殺すために脳に発生異常が起こる。しかし、最近問題になっているのは、細菌やウイルス感染によって誘導される母体内の炎症反応が、明瞭な脳の発達異常ではなく、脳の小さな領域の構造異常を引き起こし、自閉症スペクトラムが発症することだ。

実際、母親の炎症と自閉症スペクトラム発症の相関を示す臨床データが積み上がっている。

例えば最近の論文では、妊娠13-28週で38.5度以上の発熱を経験した妊婦さんでは、オッズ比が1.3になり、確実に高くなることが報告されている。

出典:Hornig et al, Molecular Psychiatry, doi:10.1038/mp.2017.119, 2017

したがって、妊娠を計画している女性は、妊娠前のワクチン摂取も含めて、妊娠中に感染による炎症が起こらない様、できる手は全て打つことが重要だろう。

動物モデルを用いた実験で、炎症性のサイトカインIL-17aを妊娠中に投与するだけで、社会性の低下と繰り返し行動を示す、自閉症によく似たマウスが生まれることがわかっている。しかし、どうして母体の炎症が、自閉症の様な行動異常につながるかはブラックボックスのままだった。

妊娠中の炎症から自閉症様行動までのブラックボックスが開いた。

ところが9月14日、このブラックボックスを開けて中を見せてくれる論文がマサチューセッツ工科大学から発表された。炎症から脳の組織変化、脳の組織変化から生理学変化、生理学変化から行動異常までステップに分けて解明した研究で、モデルマウスでの研究とはいえ、納得し感銘を受けた。(Yim et al, Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation(母体の炎症にさらされたマウスの行動異常を回復させる), Nature, doi:10.1038/nature23909, 2017)

このグループは、受精後12.5日目の妊娠マウスに炎症を誘導する刺激を与えると、生まれてくるマウスの脳の体性感覚皮質(皮膚、筋肉、内臓などからの感覚信号に対応する領域)に、幾つかの分子の発現が欠損した小さな領域(cortical patchと呼ばれる)が発生し、これが行動異常と関連することを示していた。

そしてついにこの論文で、cortical patchの組織異常を手掛かりに、母体の炎症から子供の行動異常までの幾つかの過程について、納得の説明を提供するのに成功している。

モデルマウスの話とはいえ、自閉症スペクトラムの治療にとって間違いなくヒントになると思った。分かりやすくするため、詳細は無視して、結果を図とともに次の様にまとめてみた(それでも一般の方にはわかりにくいと思うが)。さらに私自身の考えも加えておいた。

結果の要約(図も参照)

母体の炎症はIL-17aを介して胎児の脳に影響する

母体に限らず、炎症によりサイトカインの一つIL-17aが上昇することが知られている。このIL-17aが脳の異常の原因であることを示すため、皮質神経細胞のIL-17a受容体遺伝子を欠損させ、IL-17aに脳細胞が反応しないマウスを作った。すると、脳のcortical patchの形成が抑えられた。すなわち、母体でのIL-17a上昇が直接脳細胞に働いている。

IL-17aの刺激を受けると神経興奮を抑制する介在ニューロンが失われる: IL-17a刺激により、体性感覚野では介在神経が特異的に減少する。この結果、周りの領域の神経活動の抑制が効かなくなり、興奮が高まる。この興奮により自閉症様行動異常が発生する可能性がある。

体性感覚野の異常興奮により行動異常が起こる

脳細胞に光に反応して興奮する分子を導入することで、体性感覚野の神経細胞を特異的に興奮させることができる。正常マウスの体性感覚野をこの方法で異常興奮させると、社会性の低下、繰り返し行動などの異常を発生させることができる。

同じ様な遺伝子操作を用いて、今度は介在神経の活性を低下させると、抑制が外れ体性感覚野の異常興奮が起こり、同じ行動異常をおこすことができる。

以上の結果から、IL-17a上昇、体性感覚野の抑制性神経細胞の喪失、体性感覚野の異常興奮、行動異常(図)という過程が明らかになった。

異常マウスの体性感覚野の興奮を抑えると行動異常を治せる

炎症を起こしたマウスから生まれた行動異常マウスの体性感覚野の異常興奮を、遺伝子操作で抑えると、行動異常を治すことができる。

体性感覚野と連結する2領域は別々に社会性の異常と繰り返し行動を支配する

体性感覚野の神経細胞の結合をたぐると、側頭部連合野と線条体(部位の名前は気にしないでいい)に神経突起を伸ばしていることがわかる。それぞれの領域を別々に興奮させると、側頭部連合野が社会性を支配し、線条体との結合が繰り返し運動を支配することがわかった。

ついに炎症から脳回路異常、生理学的過興奮による行動異常まで長い道がつながった!!!

治療可能性についての個人的見解

この研究は様々な治療可能性を示している。まず、万が一妊娠中に感染などでIL-17aが上昇することがあっても、現在臨床に使われている抗IL-17a抗体を使って胎児の脳への影響を防ぐ可能性がある。次に、生まれてからも早期に体性感覚野の神経活動を調べ、異常興奮が見られる場合は、それを抑制することもできるかもしれない。

このように様々な示唆に富む研究で、是非実際の治療法開発に結びつくことを願っている。