がんのウイルス療法 ウイルスだからこそがんを破れる?

がんの「ウイルス療法」が注目です。

生命科学フォーラムで東大医科学研究所附属病院・脳腫瘍外科の藤堂具紀(ともき)教授の講演を聞きました。

がんの治療といえば、手術、化学療法、放射線治療がメジャーです。いま延命率は上昇していますが、がんが難しい病気であることに変わりはありません。

そうした多様な顔を持つ難治性のがんに対して、ウイルス療法、免疫療法といった新しい治療法の可能性を実感できるいい話でした。

ウイルスは肝がん、子宮がんのほか、インフルエンザ、HIV,はしか・・・など病気の原因になっています。

病気になるのは、ウイルスがヒトの細胞の中に侵入して増殖するからですが、その性質を逆手にとるのです。

遺伝子を改変した「人工ウイルス」をつくり、がん細胞を殺すというところが「ウイルス療法」のカギです。

人がコントロールでき治療に使える人工ウイルスは、遺伝子を改変する技術を利用してつくります。

がんのある臓器に「人工ウイルス」を注射すると臓器の細胞に感染します。しかし、遺伝子改変前の「野生のウイルス」と違って、「人工ウイルス」は正常な細胞内では増殖できませんが、がん細胞内では増殖して周辺の細胞に拡散しがん細胞だけを次々に破壊します。

それが基本的原理です。

がんは遺伝子の病気です。がん細胞を遺伝子のしくみを利用して内部から壊すというのは、対がん戦略としてたいへん魅力的です。

藤堂教授は、治療に使える「人口ウイルス」をHSV-1ウイルスの遺伝子を操作してつくりました。HSV-1とは、単純ヘルペスウイルス1型、いわゆる口唇ヘルペスを起こすウイルスです。

その特徴は、ほとんどあらゆる種類のヒト細胞に感染すること(=あらゆるがんに応用可)こと、細胞内で増殖が速く細胞殺傷効果が高いこと(少ないウイルスで治療効果大)、抗ウイルス薬があること(副作用が出たら治療中断可)、ウイルスDNAがヒト細胞に組み込まれないこと、ウイルスの中に治療効果の期待される複数の遺伝子を入れやすいこと、そして大きなポイントは、ウイルスの遺伝子を改変すると必ず弱毒化し野生型の戻るのを防ぐことができるので、「遺伝子操作」に対するウイルスの逆襲を心配することがないということです。

ほかにもまだ治療用ウイルスとして有利な点があります。

遺伝子改変でつくった「G207」を、藤堂教授は第二世代ヘルペスウイルスとしています。

改変して機能を失わせたのは「ICP6」と「γ34.5」という二つの遺伝子です。

前者はウイルスのDNA合成に必要な遺伝子、後者は感染した細胞が自滅するのを防ぐ遺伝子です。

「G207」は正常な細胞にも感染しますが、増殖できず、感染した細胞が死ぬため、それで終わりです。ところががん細胞には、改変した遺伝子と同じ働きをする遺伝子があるので、ウイルスはそれを利用して増殖、がん細胞を殺しながら周辺の細胞に拡散します。がん細胞を狙い撃ちするように殺し続けるわけで、したがって治療できるということになります。がん細胞の異常性を利用するのです。

マウスやサルでの動物実験を経て、アメリカでは1998年から2年かけて再発悪性グリオーマ患者21例を対象に第一相臨床試験が行われ、総じて有効であることがました。論文から3年というスピードでした。

藤堂教授は、さらに第三世代ヘルペスウイルス「G47Δ(デルタ)」を開発しました。

「G207」に遺伝子改変を追加した改良型ウイルスです。

新たに「α47」遺伝子の機能を停止したもので、ウイルスががん細胞だけで増殖するだけではなく、がんに対する免疫反応を増強するという効果を期待しています。つまり、安全性を高めたほか、患者のヘルパーT細胞、キラーT細胞の活動が活発になってがん細胞を攻撃するようになります。がんの免疫療法につながります。

また「G47Δ」は、がん幹細胞を殺すことがわかっています。そのため第二世代の「G207」と比較して、治療対象が広がり、がん細胞殺効果はほぼ10倍になりました。また、10倍の濃度で生産できるということですから、同じ量で100倍の効果が期待できる可能性があります。

このような最先端の基礎研究が早く臨床へとつながってほしいものですが、藤堂教授が直面しているのはそのハードルの高さです。

海外と比べて著しくガラパゴス化した日本の制度、臨床研究と治験に異なる規制と審査制度があるなどはその典型でしょう。

その制度対策に必要なマンパワーの不足、なにより研究継続の資金と事業化のための投資資金の不足など、研究者としては「3年くらいで実用レベルに行けるというカンがある」そうですが、現実には無理な相談のようです。

技術は最先端にありながら、アメリカ、カナダなどに一歩も二歩も先行されているのが実情です。

「G47Δ」は、さらに発展させることができます。免疫刺激遺伝子、血管新生阻害遺伝子(がん細胞は独自に血管網をつくってしまうのです。それを阻害する)、診断用のマーカー遺伝子(がん細胞だけが発光する)などを組み込むなどです。

多様ながんに対応できる治療に役立つようになれば、従来の治療法に強力な援軍になるでしょう。

藤堂教授は、アメリカのジョージタウン大学で研究していた時にウイルス治療のヒントを得、ハーバード大学を経て日本に戻りました。

講演の最後に「日本のハードルの高さ」について質問したところ、「実用化ということでは日本に戻ったのは誤りだったかもしれないが、先進的な医薬品は海外から輸入するという誤りを何度も繰り返したくない。技術的には最先端に来ている、ここまで到達したのだから、ぜひ日本で使いたい」とのことでした。

がんに対する「ウイルス療法」。これから注目だと思います。